„Wir entwickeln Präzisionsanalysen für die Gentherapie.“

Porträt: GeneWerk 

„Prüfstand für Genvektoren“

Unter dem Motto „Präzisionsbiologie für den Menschen“ bietet die GeneWerk GmbH ihren Kunden hochsensitive biometrische Analysen, um gen- und immuntherapeutische Studien wirksam und sicher zu machen. Dazu hat das junge Start-up mit Sitz im Heidelberger Technologiepark ein Verfahren entwickelt, um Veränderungen in DNA- und RNA-Sequenzen zu erkennen und zu überprüfen, wie sich neue Sequenzen in das Erbgut der Wirtszelle einfügen. Im Jahr 2014 wurde die GeneWerk GmbH aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ausgegründet und wird nun von den beiden Wissenschaftlern Annette Deichmann und Manfred Schmidt geleitet. Ein Firmenporträt.

Noch sind die Schreibtische leer und die Wände karg. „Labor“ steht verloren auf einem der insgesamt vier Klingelschilder; ein Hinweis auf das Unternehmen fehlt. Noch. Erst vor vier Wochen haben die zwölf Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der GeneWerk GmbH die neuen Räume im Heidelberger Technologiepark bezogen. „Ein Glücksfall“, wie die geschäftsführende Gesellschafterin Annette Deichmann betont.

Denn Flächen im Neuenheimer Feld sind schwer zu bekommen. „Heidelberg ist ein starker Standort. Der Technologiepark wird von Unternehmen extrem positiv wahrgenommen. Insofern ist es für uns toll, vor Ort präsent zu sein“, freut sich Annette Deichmann. Sie sitzt in einem knallroten Sessel aus Kunstleder und nippt an ihrem Wasserglas. Ihr Kollege Manfred Schmidt nickt und ergänzt: „Wir kooperieren hier eng mit anderen Forschungseinrichtungen wie dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), dem Biochemiezentrum (BZH), der Universitätsklinik oder dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT). Die räumliche Nähe ist für uns sehr positiv.“

Vorrangiges Ziel beim Umzug war es, schnell arbeitsfähig zu sein. Denn die Dienstleistungen des jungen Start-ups stehen bei biopharmazeutischen Unternehmen - überwiegend aus dem europäischen Ausland oder den USA - hoch im Kurs. Genau das war der Anlass für die beiden Wissenschaftler, im Juli 2014 gemeinsam mit Christof von Kalle die Ausgründung aus dem DKFZ und dem NCT zu wagen. Schmidt und Deichmann sind gemeinsam Gesellschafter und Geschäftsführer des Unternehmens, an dem auch das DKFZ direkt beteiligt ist. Der Onkologe und Hämatologe Christof von Kalle steht GeneWerk beratend zur Seite.

Manfred Schmidt erklärt: „Wir hatten schon vorher viele Anfragen aus der Industrie, aber Forscher werden an ihrer Wissenschaft, an Publikationen und Drittmittelanträgen gemessen. Für die Industrie zu arbeiten bringt aus Sicht der Wissenschaft zu viele Einschränkungen. Als Start-up können wie sehr viel freier und flexibler agieren.“ Aus dem gleichen Grund wollten Schmidt und Deichmann die Trennung von den Forschungseinrichtungen aus eigenen Kräften stemmen. „Wir wollten keinen Investor, sondern uns aus uns selbst heraus vergrößern. Dadurch können wir selbst die Weichen für die Zukunft stellen und die Kontrolle behalten. Das war uns sehr wichtig.“

Die Ausgründung bringt einen weiteren Vorteil mit sich: Erstmals nutzt die GeneWerk GmbH nun eigene Laborräume und kann dadurch hohe Sicherheitsstandards garantieren. „Neben unserer großen Erfahrung unterscheidet uns das von der Konkurrenz. Wir wissen genau, wer sich in unseren Räumen aufhält“, sagt Deichmann.

Um das Geschäftsmodell der GeneWerk GmbH zu verstehen, muss man mehr als 30 Jahre in der Geschichte zurückgehen. Damals forschten Wissenschaftler erstmals an Gentherapien, um schwere Erbkrankheiten zu heilen. Die Idee ist bestechend: Defekte Gene werden durch gesunde Gene ersetzt und Schäden im menschlichen Erbgut dadurch kompensiert.

Um das gesunde Gen in die Wirtszelle zu schleusen, gibt es mehrere Methoden. Am häufigsten setzten die Wissenschaftler auf veränderte Retroviren – virale Genfähren oder Vektoren genannt, die sich direkt und stabil ins menschliche Erbgut integrieren. Bei den Retroviren werden einige oder alle viralen Gene entfernt, sodass nur noch die Grundstruktur als Transport-Vehikel übrig bleibt und sich die veränderten Viruspartikel nicht mehr vermehren können. Vor dem Transport wird das gesunde Gen in den Vektor eingefügt und kann in der Wirtszelle das fehlende oder mangelhafte Protein bilden.

Lange Zeit galt dieses Verfahren als sicher. Die Wissenschaftler waren überzeugt, dass es keine Rolle spiele, an welchen Stellen im Erbgut sich der virale Vektor integriert und dass das Risiko einer Krebsentstehung minimal sei. Doch dann erkrankten einige Patienten nach einer durchgeführten Gentherapie an Blutkrebs, ein Patient starb sogar. Offensichtlich, so die Vermutung der Wissenschaftler, reichte es nicht aus, dass ein funktionsfähiges Gen zur Verfügung stand – es musste sich auch an einem günstigen Ort ins Genom integrieren. Schmidt erklärt: „Die Forschung zeigte, dass die Genfähren je nach Integrationsort des Vektors im Wirtsgenom mit an einer Krebsentstehung beteiligt sein können. Beispielsweise, indem sie sogenannte krebsfördernde Onkogene aktivieren oder umgekehrt solche Gene einschränken, die die Onkogene in Schach halten.“ Insofern ist es wichtig, die als Genfähren genutzten Viren und spezifischen Gentherapieansätze sorgfältig auf ihre Sicherheit hin zu überprüfen.

Genau darauf haben sich die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter von GeneWerk spezialisiert. Bereits im Rahmen seiner Doktorarbeit an der Universitätsklinik Freiburg hatte Manfred Schmidt an einem Verfahren geforscht, um Zellen zu markieren und Integrationsstellen von DNA-Sequenzen zu überprüfen.

Lineare amplifikationsmediierte Polymerase-Kettenreaktion oder kurz LAM-PCR heißt dieses Verfahren im Fachjargon. Mittlerweile haben er und seine Forschungsgruppe das Verfahren mehrfach weiterentwickelt. Grob vereinfacht werden bei dieser Methode die genauen Integrationsstellen lokalisiert und mithilfe speziell entwickelter Software statistisch ausgewertet. „Wir schauen nach, wo wir den Vektor im Wirtsgenom wiederfinden. Dann analysieren wir etwa, ob sich der Vektor in der Nähe von Onkogenen angesiedelt hat oder diese Onkogene in ihrer Aktivität beeinflusst werden“, erläutert Schmidt das grundsätzliche Vorgehen. Annette Deichmann fügt hinzu: „Manchmal machen wir auch Vergleichsstudien, um herauszufinden, welcher von zwei Vektoren besser geeignet ist. Die Einsatzmöglichkeiten sind vielseitig.“

Wesentliche Herausforderung bei allen Studien ist es, die bioinformatischen Analyseprogramme individuell an die Kundenwünsche anzupassen. Schmidt sagt: „Wir schreiben die Software selbst. Natürlich haben wir einen Standardbericht, aber dieses Protokoll passen wir maßgerecht an den Auftrag an. Die Bioinformatik spielt für unser Unternehmen eine Schlüsselrolle.“

Langfristig ist Schmidt sicher, dass es möglich ist, bestimmte Gene so gezielt ins menschliche Genom einzufügen, dass eine engmaschige Überprüfung nicht mehr notwendig ist. Mit speziellen Genscheren, sogenannten Designer-Nukleasen, ist es bereits heute möglich, Gensequenzen an ganz bestimmten Stellen zu schneiden und in das Erbgut der Zielzelle zu integrieren.

Doch bis dieses Verfahren ausgereift ist, muss die Integration der Genfähren und deren mögliche Auswirkung überwacht werden. Und auch danach sind Schmidt und Deichmann zuversichtlich, dass sich neue Tätigkeitsfelder ergeben werden. „Unsere Methode ist universell einsetzbar. Sie eignet sich für alle Fragestellungen, bei denen es darum geht, unbekannte DNA- oder RNA-Sequenzen in der Nähe bekannter DNA- und RNA-Sequenzen zu identifizieren und deren Basenpaare zu bestimmen.“ Als Beispiel führt Schmidt die Immuntherapie an, bei der die Rezeptoren von weißen Blutkörperchen gezielt manipuliert werden können. Diese Therapien zielen auf die Heilung von verschiedenen häufigen Erkrankungen, wie Krebs und Allergien.

Ein Leben ohne Krankheit, bei dem kranke Zellen im Körper einfach durch die Technik der Gentherapie durch gesunde Zellen ersetzt werden? Annette Deichmann und Manfred Schmidt sind sich einig, dass Immun- und Gentherapien die Medizin revolutionieren werden. Deichmann sagt: „Die Möglichkeiten, Krankheiten zu heilen, waren noch nie so gut wie heute. Und die Möglichkeiten werden besser werden. Die Medizin wird die Lebensqualität der Menschen weiter verbessern und das Durchschnittsalter der Menschen wird weiter ansteigen.“

Noch ist es nicht so weit. Bislang sind erst zwei Gentherapien in Europa zugelassen. Die präklinischen Studien sind teuer und zeitaufwendig und unterliegen strengen Sicherheits- und Qualitätsanforderungen. Die Mitarbeiter von GeneWerk haben jahrzehntelange Erfahrung in den Testungen, die klinische Studien ermöglichen und sicherer machen und begleiten die Patienten, klinischen Untersucher und Biotechnologiefirmen kompetent durch diese komplexe Phase der Entwicklung. Selbst wenn Gen-und Immuntherapien ihren endgültigen Durchbruch erst in einiger Zeit erleben werden, lassen solche Techniken darauf hoffen, bislang ungelöste, lebensbedrohliche gesundheitliche Probleme zu heilen. „Oft scheinen diese Entwicklungen länger zu dauern als gedacht“, sagt Deichmann und fährt fort: „Aber wenn man zurückschaut, sieht man, dass sich der Einsatz gelohnt hat!“